汗の生化学的指紋をリフレッシュ可能かつポータブルに認識するための柔軟なマイクロ流体ナノプラズモニックセンサー

Jun 24, 2023

npj フレキシブル エレクトロニクス 第 6 巻、記事番号: 60 (2022) この記事を引用

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メトリクスの詳細

さまざまなセンシング システムを備えたウェアラブル汗センサーは、非侵襲的な医療診断とヘルスケア モニタリングを提供できます。 ここでは、尿素、乳酸、汗中のpHなどの標的バイオマーカーの指紋情報を更新可能かつポータブルに認識できるウェアラブルマイクロ流体ナノプラズモニックセンサーを実証します。 均質なキノコ型のホットスポットと高い表面増強ラマン散乱 (SERS) 活性を備えた小型の薄いプラズモン メタ表面が設計され、マイクロ流体プラットフォームに統合されます。 新しい汗と古い汗の混合効果のリスクがある従来のウェアラブル SERS プラットフォームと比較して、マイクロ流体 SERS システムは制御可能かつ高い時間分解能で汗の管理を可能にし、更新可能な SERS 分析を提供します。 当社では、汗バイオマーカーの分光学的特徴をポータブルに認識するために、フレンドリーなマンマシンインターフェイスを備えたカスタマイズされたポータブルラマン分析装置を使用しています。 この研究は、表皮マイクロ流体工学とポータブル SERS 分子認識を統合し、個別化医療のための制御可能で便利な動的な生体流体センシング システムを提示します。

柔軟なスマート エレクトロニクスは、電子皮膚、人間と機械の相互作用、個別化されたヘルスケアにおける私たちの認知、方法論、技術に革命をもたらしました1、2、3、4、5、6、7、8、9。 より具体的には、表皮から入手可能な汗の生理学的情報に関連する分子レベルのシグネチャの認識を可能にするウェアラブル汗センサーは、非常に競争力のあるデバイスとみなされています10、11、12、13。 これらのウェアラブル汗センサーは、分子認識方法、マイクロナノデバイス製造、統合ハードウェア/ソフトウェアシステム、およびさまざまな分析技術を組み合わせることで、目覚ましい進歩を遂げてきました14、15、16。 ウェアラブル比色センサー 17、18、19 および蛍光センサー 20、21、22 は、指示薬と分析物の間の発色/発光反応に関連する色/吸光度/蛍光深度の観察を介した視覚的センシングへのアクセスを提供しています。 電気化学センサーは、小型の特定の電極表面でターゲット内容を電流または電位信号に変換することにより、汗の分析に広く採用されています23、24、25、26、27、28。 電気化学技術は高い感度と選択性を特徴とし、電極をさまざまな形状やサイズに柔軟に設計することもできます。 各センシング戦略には、独自の長所と短所があります (補足表 1)。 ウェアラブル汗センサーを設計するためのオプションを提供するには、新しい信号読み取り技術の開発に向けた継続的な革新が必要です。

SERS は、局所プラズモン増強励起と散乱を通じてラマン信号の高度な増強を達成できる、一般的に使用される分析手法です 29、30、31。 SERS とウェアラブル技術の統合によるフレキシブル プラズモン デバイスは、さまざまなウェアラブル生物医学用途で多大な注目を集めています 32、33、34、35、36、37。 現時点では、ウェアラブル SERS 汗センサーが実証されているのはわずか 35、38、39 です。 ただし、これらの非マイクロ流体汗システムは、汗が発散してホットスポットを占めることを可能にする汗透過性 (多孔質) SERS 基板に依存しています。 ただし、これらの透過性 SERS 基板は通常構造的に不安定で、皮膚に触れたときに表皮が変形しやすいという代償が伴います。 比較すると、マイクロ流体工学は SERS 基板の位置を空間的に制御でき、SERS 基板を柔軟に選択して構成できます。 さらに、マイクロフルイディクスによって可能になる動的汗輸送により、新しい汗と古い汗の混合とキャリーオーバーの影響を最小限に抑えることができ40、SERS 分析が更新可能で高い時間分解能で実行されることが保証されます。 以前に提案されたウェアラブルスウェット SERS プラットフォームのもう 1 つの重要な問題は、読み出しシステムです。 従来の重ラマン装置では、標準化された実験室環境でのウェアラブル SERS 分析が制限されており、実用性と適用可能な環境が大幅に弱まっています。

この論文では、ウェアラブルな汗マイクロ流体工学とポータブル ラマン アナライザを使用した SERS 信号出力技術の間のギャップを埋めるウェアラブル プラズモニック センサーを提案します。 図 1 に示すように、ポリジメチルシロキサン (PDMS) マイクロフルイディクスは、プログラム可能な流れるルーティングで汗の収集を実現し、汚染と蒸発を排除します。 私たちのマイクロ流体システムでは、使用される SERS 基板は汗のサンプリングの役割を果たす必要がありません。 したがって、微細な構造全体を備えた本質的に接続された SERS 基板が選択され、in situ および連続 SERS センシングのためにマイクロ流体工学の明確に定義された容器に独立して埋め込まれます。 また、最近提案された紙ベースのマイクロ流体 SERS デバイス 41 と比較して、この PDMS ベースのマイクロ流体は、SERS 基板をより適切に固定するための容積測定マイクロチャンバーを提供できます。 ポータブル SERS アナライザー (カスタマイズされたものではなく、市販のデバイス) は、尿素、乳酸、pH の標的バイオマーカーの汗指紋情報を分子レベルでデコードでき、ポイントオブケア検査用のウェアラブル SERS センサーの利用可能なシナリオを大幅に拡張します ( POCT) アプリケーション。

a 統合デバイスの各層を示す積層図。 b マイクロ流体プラズモニックデバイスに基づくオールインワンの生体流体の流動、貯蔵、SERS 分析の概略図。 c 皮膚に取り付けられた、準備されたままのマイクロ流体 SERS センサーの実際の画像。 d ポータブルラマン分析装置の内部機能モジュールを示すシステムレベルのブロック図。

統合されたマイクロ流体 SERS プラットフォームには、下から上に 4 つの層が含まれています（図 1a）。（i）表皮接着層としての医療用両面接着テープ。 (ii) マイクロ流体 PDMS 層。 (iii) マイクロ流体層のマイクロチャンバー内の 2 つの極薄 SERS チップ。 (iv) カプトンテープカプセル化層。 生体流体は、皮下汗腺の圧力作用によって駆動され、マイクロチャネル内の毛細管効果によって補助されて、マイクロチャネルに流入することができる。 最終的に汗がプラズモニックメタ表面を占めると、秩序化された銀メタ表面によって生成される SERS 効果に依存して、その場ラマン分析が実行可能になります。 したがって、汗中の標的分析物の分子シグネチャーを抽出することができます (図 1b)。 1人のボランティアの背中に取り付けられた統合センサーの実際の写真が図1cに示されており、入口、出口、マイクロチャネル、マイクロチャンバー、およびSERSチップがはっきりと観察できます。 全体の構造レイアウトは非常に簡潔であるため、複雑な回路、バッテリー、または導電経路は必要ありません。そうしないと、余分な構造的負担が生じ、デバイス全体の装着性が低下します。 この研究では、主なSERS分析作業はポータブルラマン分光計を使用して実行され、その光学画像が図1dに示されています。 ポータブル ラマン デバイスは、コア (制御ユニット)、レーザー ドライバー (レーザー発光)、CCD (電荷結合素子)、周辺回路 (信号伝送)、ラマン モジュール (信号分析)、およびスマート ポート (ソフトウェア) の 6 つの主要モジュールで構成されています。セクション）。 従来の重いデスクトップラマン分光計とは対照的に、このようなポータブルラマン分析装置は非常に便利であり、ユーザーは汗の指紋をできるだけ自由に追跡できます。

図 2 は、当社の SERS 基板の包括的な特性を示しています。 ここでは、電磁増強理論 42 に従って局所表面プラズモン共鳴 (LSPR) 効果を生成するために、垂直に整列した貴金属 (Ag) ナノ構造が選択されました。 テンプレート支援反応性イオンエッチング（RIE）技術（補足図1）に基づいて、最初にSiナノピラーアレイを製造しました（図2a）。 高活性 SERS 基板は、Si ナノピラー アレイ上に Ag 層をさらにスパッタリングすることによって得られました。 この方法は、低コストのエッチング技術と大面積スパッタリング技術を組み合わせたもので、基礎研究と大規模商業化の間のギャップを埋める可能性があります。 補足図2aおよび補足図2bのAg 3d5/2 (368.3 eV)およびAg 3d3/2 (374.3 eV)のピークは、金属Agの導入が成功したことを示しています。 エネルギー分散型X線（EDX）分光法は、Ag要素がSiナノピラーアレイ上で均一に覆われていることをさらに示唆しています（補足図2c）。 結果として得られたメタ表面は、緻密で粗い、階層的なキノコ状のナノ構造で構成されていました。 各ナノキノコ構造は直径120〜130 nm、高さ180〜200 nmであり（図2bおよび補足図3a）、相互間のギャップは10 nm未満であると推定されました。 図2cのAFM画像は、直径15〜45nmの粗くて不規則な凸状集合体からなるAgナノキノコの上面の詳細を示しています。

テンプレート支援イオン エッチング技術によって製造された Si ナノピラー アレイの走査型電子顕微鏡 (SEM) 画像。 b Si ナノピラー上に Ag 層を堆積した後の Ag ナノマッシュルーム アレイの SEM および c 原子間力顕微鏡 (AFM) 画像。 d FEAとe Agナノキノコアレイ間のプラズモニックナノギャップ上の局所電場分布の拡大図。 f ラマンスペクトルと g 裸のナノピラーアレイ上に堆積された Ag 層と Si ナノピラーアレイ間の対応する AEF の比較。 h Ag ナノキノコ アレイの 30 個のランダムな部位から収集された R6G のラマン強度の初期再現性評価。 i Agナノキノコアレイのラマン強度マッピング。 スケールバー: 5 μm。 j曲げおよびk押圧測定下での調製したままのフレキシブルマイクロ流体SERSパッチの写真、および対応するラマンシグナルの強度変化。 R6G 濃度は h、i、l で 10-8 M で、すべての強度値は約 1364 cm-1 の特徴的なバンドから抽出されました。 エラーバーは、3 つの異なるサンプルからの標準偏差を表します。

有限要素解析 (FEA) を実行して、Ag ナノキノコ アレイの電磁場分布を示しました。 シミュレーションの結果、図2dとe（785nm）に示すように、ホットスポット領域（黄色とオレンジ色）が各Agナノキノコ間のギャップ（5nmに設定）に高度に分布しており、電磁場強度が最大であることが確認されました。 (例) ~10 V/m。 Ex のわずかな減少を除いて、633 nm および 532 nm の平面波照明ビームを適用した場合にも同様のホットスポット分布が見つかりました（補足図 4）。 したがって、これらのナノギャップサイト内に標的分子を配置すると、優れた電磁増強効果を生み出すことができ、これはその後の実験結果によってさらに確認されました。 Si基板（乾燥状態）上の10-3Mローダミン6g（R6G）分子のラマンピークは観察することが困難でした（図2f）。 Si基板上にAgの層を重ねた後、ラマン強度はわずかに改善されましたが、依然として非常に弱く、分析増強係数（AEF）は1.68と計算されました（図2g）。 AEF は、次の方程式に従って計算されました: AEF = (ISERS/CSERS)/(IRS/CRS)。ここで、CSERS および CRS は、ターゲットとなる SERS 基板 (ここでは、平面 Ag およびナノ Ag 基板) および参照上の R6G の濃度を示します。 ISERS と IRS はそれぞれ、基板（ここでは Si 基板）に対応するラマン強度を示します。 比較すると、Ag ナノキノコ アレイの 10−8 M R6G のピーク強度は、AEF が最大 1.488 × 106 で、上記 2 つのピーク強度よりも大幅に強くなりました。さらに、R6G を含まない裸の Ag ナノキノコ アレイではラマン ピークが生成されません。 再現性は、信頼性の高い SERS 検出にとって重要なパフォーマンスのもう 1 つです。 まず、R6G修飾Agナノキノコアレイから30個のSERSスペクトルをランダムに抽出しました（図2h）。その強度は、相対標準偏差（RSD）が5.9％まで低い値とほぼ同等でした。 プラズモニック基板のスポット間の一貫性を評価するために、SERS マッピングがさらに実行されました。 図 2i は、変動が ±10% 未満であり、良好な信号再現性と均一性を示していることを示しています。

統合されたSERSマイクロ流体工学は、得られたAgナノ構造をマイクロ流体層のマイクロチャンバー内に固定し、続いて両面テープ（下層）とカプトンテープ（上層、補足図5a）を使用してカプセル化することによって達成されました。 カプトンテープも透明であり（補足図5b）、レーザーはそれを通過できました（補足図5c）。 したがって、補足図5dに示すように、信号強度のわずかな損失を除いて、R6Gの得られた特徴的なピークは、カプトンテープを使用しないものと同等でした。 さらに重要なことは、レーザーによって引き起こされる潜在的な好ましくない熱影響（マイクロ流体のしわや無効なカプセル化）を最小限に抑えることができる優れた熱安定性により、ここでカプトンテープが選択されたことです。 補足図3bおよび補足図3cに示すように、Ag蒸着Siナノピラーアレイで構成されるSERS基板は硬かったが、その超薄さ（厚さわずか100μm）と小型化（直径3.9mm）を考慮すると、統合されたSERSはマイクロ流体工学は依然として柔軟であり、体外または体内の機械的刺激に関係なく、安定したSERSシグナルを維持しました（図2j–l）。

各センサーの SERS センシング性能は、ポータブル ラマン分析装置を使用して、さまざまな対象分析物を含む標準溶液を使用して実験的に決定されました。 尿素および乳酸のアッセイはラベルフリーの方法で実行され（図 3a）、SERS 基質への変更は必要なく、分析手順が大幅に簡素化されました。 それらのSERSスペクトルを図3bおよびcに示します。 （各ピークの割り当てについては補足表 2 を参照）43。 1005 および 853 cm-1 の鋭い主ピークを尿素と乳酸の校正に使用し、0.1 ～ 1000 mM の尿素、0.01 ～ 100 mM の乳酸の直線標準化曲線が、それぞれ 0.999 と 0.950 の相関係数で得られました。補足図6aおよび補足図6b）。 図3dに示すpHセンシングの場合、pH感受性プローブ4-メルカプト安息香酸（4-MBA）は、Ag-S結合に基づいてAgナノキノコアレイ上で事前に修飾されており、酸性pHでプロトン化され、塩基性pHで脱プロトン化されます。それぞれpH。 pHが4から8に増加するにつれて、1400と1425 cm-1の間のラマンバンド（カルボキシレート伸縮37に起因、以下cbxと呼ばれます）は明らかなブルーシフトを受けました（図3e）。 1078 cm-1バンド（芳香環振動）でラマン強度を正規化した後、Icbx / I1078の比を使用して、相関係数0.947でpHを4から7に校正できます（図3fおよび補足図6c）。 。

a 標識を使用しない方法での尿素と乳酸の概略図と SERS スペクトル。 d Ag表面に標識された4-MBAのプローブ分子を示すpH SERSセンシングのメカニズム。酸性pHではプロトン化され、塩基性pHでは脱プロトン化されます。 e SERSスペクトルとfは、1078 cm -1 のピーク強度を正規化した後の1400〜1425 cm -1 のラマンピークの拡大図で、異なるpHレベルに応答しました。 g 1 つのマイクロ流体チップに基づく汗ターゲットの同時複数 SERS 分析の概略図。 h 尿素と乳酸塩の同時 SERS 検出の互換性研究。 i pH SERS センシングの干渉研究。

私たちの統合マイクロ流体SERSシステムでは、ラベルフリーおよびラベル方式のSERS分析がそれぞれ2つの独立したマイクロチャンバーに構成されました（図3g）。 尿素と乳酸塩の同時 SERS 分析は、ラベルフリーの方法で実行できます。 図3hに示すように、ほとんどのラマンピークは、個々の尿素または乳酸塩溶液、およびそれらの混合物の両方で視覚的に認識できました。 pH アッセイでは、Ag ナノキノコ アレイが pH 応答性 4-MBA 分子で事前に標識されているため、官能化ホットスポットは他の分析物 (尿素や乳酸塩など) に対して不活性でした。 したがって、優れた分析選択性が見つかり、ラマン信号に対する無視できる相互影響が観察されました（図3i）。

このマイクロ流体 SERS システムの利点の 1 つは、汗入口と SERS 分析サイトが個別に設計されていることです。 従来の非マイクロ流体ウェアラブルSERSセンシングシステムでは、SERS基板は皮膚と直接接触しています（図4a）。 その場合、これらの SERS 基板は通常、汗が浸透してホットスポットを占めることができるように汗透過性になるように設計されています (ナノキューブ 35、ナノワイヤー 38 など)。 しかし、透過性のSERS基板は、特に激しい運動（ストレッチやひねりなど）中に欠陥が生じる傾向があり、レーザーがこれらの欠陥（ミクロンスケール）を通過してその下の皮膚に達するときの潜在的なリスクが増加します。 ここでは代わりにマイクロ流体工学を使用し、汗を個々の入口から導入することができます。 したがって、微細な構造全体を備えた非透過性 SERS 基板 (ここでは、Si ウェーハ上の Ag ナノキノコ アレイ) を使用できます。 このようにして、Ag ナノキノコアレイに大きな亀裂がある場合でも、レーザーブロックコンポーネントを使用する必要なく、レーザーは Si ウェーハによって皮膚に対して完全にブロックされます (図 4b)。

a、b 非マイクロ流体および透過性 SERS 基板システムと、マイクロ流体および非透過性 SERS 基板システムとの比較を示す概略図。 c マイクロ流体パッチに基づく完全な汗サンプリングプロセスの写真画像。 d さまざまな時点でのマイクロチャンバー全体の溶質濃度分布の FEA。 e 概略図、f ラマン スペクトログラム、乳酸塩の 12 回の SERS 測定サイクルの g 強度分析 (853 cm-1) は、動的汗分析に対するセンサーの可逆性を示しています。 h 概略図、i ラマンスペクトログラム、および j マイクロ流体 SERS プラットフォームでの低容量分析を示す、さまざまな溶液容量での pH センシングの標準化された Icbx/I1078。 エラーバーは、3 つの異なるサンプルからの標準偏差を表します。

表皮マイクロ流体工学によって可能になるもう 1 つの利点は、十分な時空間分解能を備えた動的 SERS 分析です。 このマイクロ流体SERSシステムに基づいて、汗のダイナミクスとSERSセンシング性能の関係を調査しました。 まず、汗の流量を測定した。 図4cの身体汗サンプリング実験は、新たに分泌された汗が流線チャネル内を段階的に流れ、中央のマイクロチャンバーを占有することを明らかにしています。 全体の空の体積 (約 11.8 μL) と生体液の充填時間 (約 14 分) に基づいて、総流量は各入口で約 0.84 μL/分、つまり 0.14 μL/分と計算されました。 新たな流入を導入するときにリザーバー内の溶質濃度が新しいレベルに切り替わるのに必要な時間 (一部の文献ではリフレッシュ時間とも呼ばれています 44) は、継続的な生体流体モニタリングの重要な指標です。 上記で計算した流量でモデル溶質として乳酸を使用し、FEA によってマイクロチャンバー全体のリフレッシュ時間を分析しました (SERS チップの体積は差し引かれました)。 図 4d は、乳酸塩が 1 mM から 10 mM に変化するにつれて、新しい溶質濃度の 90% に達するまでにかかるリフレッシュ時間が約 8 分であったことを示しています。 当然のことですが、インレット番号を 2、4、6、8 から 10 に増やすと、リフレッシュ動作が高速化されました (補足図 7a および補足図 7b)。 ただし、補足図7cに示すように、入口が6を超えると増加率は明らかに遅くなりました。そのため、私たちの作業では入口の数が最終的に6に最適化されました。

このリフレッシュ可能なマイクロ流体システムに基づいて、人間の発汗プロセスを模倣した連続分析物溶液注入を介して、図4eで動的SERS分析が実行されました。 乳酸溶液を8分間隔で1〜10 mMの間でサイクルさせると（上記のシミュレートされたリフレッシュ時間に基づく）、明らかな強度損失なしでラマンシグナルの同期サイクルが得られました（1％未満、図4fおよびg）。 。 (f) の挿入図は、センサーが経験した乳酸濃度の段階的な変化を示しています。 同様の現象が環状尿素と pH の測定でも観察され (補足図 8)、可逆的かつ連続的な SERS センシング性能を示しました。 このようなマイクロ流体デバイスは、新たに分泌された汗の継続的なサンプリングを保証します。 このようにして、新しい汗と古い汗の間の混合効果のリスクを最小限に抑えることができます10。これは、非マイクロ流体汗SERSシステムと比較して重要な改善です35、38、39。 驚くべきことに、pH 測定用のラマン信号を生成するには、わずか 0.5 μL のサンプル溶液で十分でした。 図 4h–j に示すように、サンプル量を 0.5 μL から 4 μL に変更しても、シグナル強度はほぼ一定でした。 これらの心強い結果は、ウェアラブル SERS マイクロ流体プラットフォームが動的かつ超低容量の生体流体モニタリングが可能であることを示しています。

図 5 は、マイクロ流体 SERS デバイスによって可能になる身体上の生体流体モニタリングを示しています。 図5aおよび補足図9に示すように、健康な被験者は静止したプルダウン運動を実行するように命令され、柔軟なウェアラブルプラットフォームは体のさまざまな部分に快適に貼り付けることができます。 抽出された汗に含まれる生化学情報は、ポータブルラマン分析装置のユーザーインターフェイスで記録およびスクリーニングされ（図5b）、システムレベルのビーム経路図が図5cに示されました（詳細は「方法」）。 研究室全体を必要とする従来の重いデスクトップ分光計とは対照的に、このようなポータブル分析装置は非常に小型で便利であり（補足図10）、信号出力を自宅でも利用できるようにしました。 このポータブルデバイスでは（標準分析物のスペクトル情報を事前に入力することにより）分子ライブラリをカスタマイズできるため、測定データをこの事前構築された標準ライブラリと照合し、Wi-Fi または Bluetooth 技術によって他のデバイスに送信できます（補足）図11および補足表3)。 図 5d と図 5e は、特定の時点における汗尿素、乳酸塩、および pH の個別の分光学的特徴を示しています。 1005 cm-1 における尿素の特徴的な分子フィンガープリントは、演習全体のほぼ全体にわたって見られます。 上記の校正プロットに基づいて、図5fに示すように、尿素含有量は主に約10 mMであると推定しました。 測定された乳酸塩（主ピークは 853 cm-1）含量は、運動開始時には低く（1 mM 未満）、運動活動の後期には 9 mM まで増加しました。 これは、その時に無酸素運動が行われていたためと考えられます。 一部の臨床研究で非難されているように、乳酸摂取には通常、無酸素運動が伴います45。 一般に、測定された汗の尿素と乳酸塩は、一部の文献値よりわずかに低かった 46,47 が、それでも妥当な生理学的範囲内にありました 10。 標準化された pH 分光学的特徴は大きく変化せず、対応する pH 値は 5.5 ～ 7.0 と計算され、抽出された汗が弱酸性であることが示されました10。 これらの身体上の SERS 結果は、市販のベンチマーク方法 (尿素検査キット、乳酸検査キット、および pH メーター) に基づく結果と近い読み取り値および傾向を持っていました。 これらのターゲットを超えて、1220〜1370 cm-1付近のいくつかの特徴的なピークも図5dで観察できます。これはおそらく、抽出された汗中のタンパク質のCH変形とアミドIIIに由来すると考えられます43。

a 継続的な運動中にマイクロ流体 SERS パッチを装着したボランティアの写真。 挿入図はポータブル ラマン アナライザーを示しています。 b ポータブルラマン分析装置のユーザーインターフェイスと c システムレベルのビーム経路図。 d 汗尿素、乳酸塩、e pH、および上記の検量線から計算された対応する含有量の離散ラマン スペクトル。 色と黒色のデータは、それぞれ SERS と市販のベンチマーク方法 (尿素検査キット、乳酸検査キット、および pH メーター) によって行われた測定に対応します。 g 人体内における尿素の代謝挙動を示す模式図。 タンパク質摂取ありとなしの汗尿素および血清尿素を比較することによる、食事課題におけるマイクロ流体 SERS デバイスの評価 (n = 6、点は生データを表す。下から上への 5 本の線は、最小値、下位四分位数、中央値、それぞれ上位 4 分の 1 と最大）。

このような表皮SERSプラットフォームの実現可能性と潜在的な臨床応用をさらに評価するために、モデルマーカーとして尿素（腎臓機能との潜在的な相関がある48）を使用して、管理された食事実験を実施しました（図5g）。 簡単に説明すると、ボランティアの汗と血液中の尿素含有量は、標準化されたタンパク質摂取の前後で測定され、汗の尿素は上記のプロトコルに基づいて検出され、血中尿素は紫外線吸収装置を使用して測定されました。市販の血清尿素キット（補足図12）。 図 5h は、タンパク質摂取 2 時間後に測定された汗尿素が、最初の摂取時よりも著しく高かったことを示しています。 血中尿素にも同様の傾向が観察され、これは血管から汗腺への尿素の移動に起因すると考えられます。 比較すると、非タンパク質摂取の場合、汗と血中尿素の量は両方とも 2 時間後に明らかな減少傾向を示しました（図 5i）。 全体として、これらの結果は、マイクロ流体 SERS が生理学的代謝産物情報を非侵襲的に取得でき、これが臨床診断の代替戦略となり得ることを示しています。

この研究は、統合されたプラズモニックマイクロ流体パッチに基づいて、人間の汗中のバイオマーカーのポータブルSERSセンシングを達成することに成功しました。 このウェアラブルマイクロ流体バイオデバイスは、柔軟な選択と高活性 SERS 基質の正確なカプセル化を可能にし、非マイクロ流体システムとは対照的に、高い時間分解能とリフレッシュ可能な汗 SERS 分析を提供します。 ポータブル ラマン アナライザを使用すると、特定の研究室の重機を避けて、いつでもどこでもラマン信号の読み出しに簡単にアクセスできるようになりました。 プラズモンマイクロ流体システムは、汗中の生理学的に関連するバイオマーカーの迅速、容易、持ち運び可能なPOCTを可能にし、個別化されたヘルスケアのための臨床研究プラットフォームを提供しました。

心強い成果にもかかわらず、このようなウェアラブルおよびポータブル SERS 生体流体センサー (補足表 1) のエンジニアリングに関しては、注意を払うべきいくつかの懸念もあります。 1 つは、特に複数のラベルフリー SERS 分析の場合、潜在的なピークのオーバーレイです。 したがって、特定の生体液中の高存在量マーカーの固有ピークを考慮した後の分析システムの合理的な設計が必要です。 もう 1 つの問題は、SERS 基板の再現性と安定性です。 再現性のある SERS 測定のためには、機械的変形に関係なく均一性の高い基板が依然として求められています。 当社の Ag ナノキノコ SERS 基板の酸化の問題も、今後の研究で克服されるべき課題です。 さらに、より広範囲の分析対象に対するポータブル ラマン分析装置の多用途性は、より多くの実験データを収集することによってさらに検査される必要があります。 それでも、分子レベルで私たちの身体を非侵襲的に調べるための、このウェアラブル汗生体信号出力システムでは最新の進歩が見られます。 当社のウェアラブル デバイスは、スポーツ、軍事、犯罪捜査、臨床ケア、インテリジェント医療などのさまざまな分野で、より多くのアプリケーションを可能にし、これまで気づかれていなかった地平を切り開くと信じています。

Ag ナノキノコ アレイの X 線光電子分光計は、米国の Thermo Scientific K-Alpha + から入手しました。 SERS プローブの形態は、SEM (Thermo Scientific APREO S、米国) を使用して取得されました。 ラマンスペクトルは主にポータブルラマン分光計（商用機器、この研究によって設計されたものではありません、Optosky Photonics Inc、中国）で記録されました。 R6G 分析 (乾燥状態) の場合、測定パラメータは次のように設定されました: 光出力 = 150 mW、積分時間 = 5 秒。 汗ターゲット分析 (水性状態) の場合、測定パラメータは光出力 = 200 mW、積分時間 = 15 秒に設定されました。 ラマンマッピングは、レーザー走査型ラマン顕微鏡（Raman-11、Nanophoton Corporation、日本）によって得られました。 マッピングパラメータは、40×、0.75 NAの対物レンズを通して、光パワー = 0.83 mW、積分時間 = 15 秒として設定されました。 尿素および乳酸検査キット (Wuhan Szybio Co., Ltd.、中国) は、UV-1800 分光光度計 (島津製作所、日本) の補助の下で使用されました。 汗の pH は、pH メーター (メトラー トレド、スイス) によって検証されました。

ポータブルラマン分光計の検出メカニズムは次のとおりです（図5c）。放出された平行レーザー（785 nm）はダイクロイックフィルターを通して照射され、ダブレットレンズ（45°の角度に配置）に反射され、焦点に焦点が合いました。分析物。 ターゲットから散乱され、ダブレットレンズを通過した後、レーザービームは平行ビームになり、ダイクロイックミラーによってフィルターされます（785 nmの弾性散乱光の約95％がフィルターされます）。 次に、ラマン信号はフィルター グループ (Semrock) (透過率 790 nm 以上) によって遮られませんでしたが、レーザー信号 OD10 (残留レーザー 10-10) はフィルターされました。 ビームはカップリングレンズによって連続的に集束され、コリメータによってコリメートされ、回折格子によって回折され、フォーカスミラーによって反射および集束され、最終的に光分割検出のためのCCD検出器に到達します。 したがって、スペクトル結果を取得し、ユーザー インターフェイス上でスクリーニングすることができます。

市販の極薄 Si (n 型、厚さ 100 μm) ウェハを、まず H2SO4 (98%): H2O2 (30%) の混合物 (V/V = 3:1) のピラニア溶液に 1 時間浸漬し、その後超音波洗浄しました。エタノール (>99.8%)、アセトン (>99.5%)、超純水 (≥18 MΩ、Milli-Q) 中でそれぞれ 30 分間処理し、最後に窒素ガスを吹き込みます。 次に、エタノール支援自己組織化技術 49 により、直径 120 nm のポリスチレン (PS) の単層を Si ウェハ上に密に充填しました。サンプルを 120 °C で 1 分間ベークし、PS コロイド単層を密に接触させました。これらの PS 球単層をマスクとして使用することにより、反応性イオン エッチング装置 (ICP-RIE プラズマ エッチャー SI-500、ドイツ、出力: 150 W、ガス) でのプラズマ エッチングによって、整列した Si ナノピラー アレイが作成されました。流量: O2 20 sccm & SF6 20 sccm; チャンバー圧力: 2 Pa; エッチング時間: 50 秒) マッフル炉内で 400 °C で焼成して残留 PS 球を除去した後、Si NP アレイを薄い Ag でスパッタリングしました。イオンスパッタリング装置を用いて30mAの定電流で5分間成膜し、AgナノキノコアレイからなるSERSチップを小さな円形片(直径3.9mm)に切断した。 Agの酸化を避けるため、使用しない場合はエタノールに浸してください。

PDMS プレポリマー (重量比 10:1 の硬化剤を含む、RTV615、米国) を SU8 モールド上に (ソフト リソグラフィー技術によって) 注ぎ、注入口、リザーバー、およびマイクロチャネルをパターン化しました。 ＰＤＭＳフィルムの厚さは、硬化後に約４００μｍとなるように制御した。 6 つの小さな円筒形の入口の直径は 1.5 mm、大きな円筒形の収集リザーバーの直径は 4 mm でした。 SU8 モールドから剥がすとき、6 つの注入口と収集リザーバーの深さは両方とも 200 μm でしたが、パンチャーを使用して (PDMS フィルム全体で) 400 μm に調整されました。 すべてのマイクロチャネルは、幅と深さがそれぞれ 350 μm x 200 μm になるように設計されました。 親水性の表面は汗のサンプリングに適しているため、PDMS はプラズマで処理されました (180 W で 5 分間)。

標準分析物のすべての SERS 分析は、周囲温度で 785 nm の波長を使用して実行され、特に指定がない限り、分析物のすべての容量は 1 μL に設定されました。 R6G、尿素、乳酸塩は、対応する溶液を SERS 基板に適用した後、直接検出されました。 pH アッセイでは、Ag ナノキノコ アレイを 10 mM 4-MBA (溶媒としてエタノール) 中で 45 分間インキュベートし、その後エタノールですすいだ。 次に、異なる pH の溶液を 4-MBA 修飾プラズモニック インターフェイス上に注意深くドロップキャストし、残りの SERS 検出ステップは上記と同様に行いました。

Ag ナノキノコ アレイ間の局所電磁場の FEA は、COMSOL Multiphysics 5.6 を使用して実行されました。 この計算では、各 Ag ナノキノコは、円形 (Ag ナノキノコの頭部)、等脚台形 (Ag ナノキノコの幹)、および長方形 (底部の Ag 層) を組み合わせた形状として単純化されました。 個々の銀ナノキノコの頭と茎上の銀ナノ粒子は、下側の弧としてモデル化されました。 個々の Ag マッシュルーム アレイ間のギャップは 5 nm に設定されました。 直線偏光された７８５、６３３、および５３２ｎｍの平面波照明ビームが、アレイ軸に沿った偏光でプラズモニックナノ構造上にそれぞれ向けられた。 Ag の光学パラメータは前作 50 から採用されました。

流体力学の FEA には、マイクロ流体システムの実際の 3 次元サイズに基づいて COMSOL Multiphysics 5.6 を使用して、希薄種の輸送と層流の結合物理フィールドを構築することが含まれていました。 シミュレーションの前に、まず次の式51に従ってレイノルズ数(Re)を確認しました。

ここで、ρ、v、μ は液体の密度、流速、粘度を表し、d は特性長、つまりこの場合のマイクロチャネルの幅を表します。 汗の組成は 99% が水であるため、これらの流体パラメーターは水と同等として設定されました。 式によると、 (1) では、Re は 2000 (層流の臨界値) よりもはるかに低いと計算されました。 したがって、FEA は、対流拡散方程式と結合した非圧縮性流れのストークス方程式を数値的に解くことによって実行できます。

ここで、p と C はそれぞれ圧力と溶質濃度を示します。 D は、希薄溶液中の溶質の拡散係数です。 分子量が 1000 未満の溶質の場合、D は次のように概算できます52。

ここで、α、MB、T はそれぞれ会合因子、溶媒 B のモル質量、温度を示します。 VA (cm3 mol−1) は標準沸点における溶質 A の分子体積を示します。 溶質のリフレッシュプロファイルを追跡するために、中央リザーバ全体の平均濃度が計算されました。 特に指定がない限り、各パラメータには標準単位が使用されました。

人間の被験者に対するすべての実験プロトコルは、地元の治験審査委員会によって厳密に実行されました。 31 歳の健康な男性被験者を募集し、書面によるインフォームドコンセントを与えました。 ボランティアの腕の 1 つのテスト ゾーンは、センサー パッチを貼る前に徹底的に洗浄され、医療用アルコール ストリップで拭き取られました。 次に、参加者は、発生した汗が円形のリザーバーに継続的に収集され、内部の SERS チップを占有することができるように運動することが推奨されました。 尿素をモデル分析物として使用して、タンパク質が豊富な食事の調査をさらに実行しました。 一般に、タンパク質摂取（30 g）および非タンパク質摂取の前（0 時間）と後（2 時間）の汗と血清中の尿素の変化を分析しました。 汗尿素は上記の実験プロトコールと同様に測定し、血清尿素はウレアーゼグルタミンデヒドロゲナーゼ法に基づく血清尿素キットを使用し、6000 rpmで1/4遠心分離した後、遠心分離管で血液を採取した後に測定した。

すべてのデータは記事内で入手できるか、合理的な要求に応じて著者から入手できます。

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Xuecheng He、Chuan Fan、Yong Luo

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HX、FC、XT、ZX が実験を考案し、設計しました。 HX と LY は材料を準備し、実験を実行し、実験データを分析しました。 HXが原稿を書きました。 XT は原稿を修正しました。 XT と ZX はこの作業のあらゆる側面を監督し、財政的支援を提供しました。 著者全員が結果について議論し、論文に貢献しました。

Tailin Xu または Xueji Zhang への通信。

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He、X、Fan、C、Luo、Y. 他汗の生化学的指紋をリフレッシュ可能かつポータブルに認識するための柔軟なマイクロ流体ナノプラズモニックセンサー。 npj Flex Electron 6、60 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41528-022-00192-6

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受信日: 2022 年 3 月 22 日

受理日: 2022 年 6 月 21 日

公開日: 2022 年 7 月 18 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41528-022-00192-6

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