感染症、炎症、溶血性疾患に対する潜在的な薬剤標的を特定

May 02, 2023

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感染症やその他の病気によって赤血球が破壊され、酸素結合分子ヘモグロビンが放出され、ヘモグロビンがヘムに分解されることがあります。 遊離ヘムは重大な炎症や臓器損傷を引き起こし、罹患率や死亡率を引き起こす可能性があります。 セント・ジュード小児研究病院の研究者らは、自然免疫パターン認識受容体であるNLRP12が、他の細胞損傷や感染と組み合わされたヘムに反応して炎症性細胞死や病理を誘導する鍵となる分子であることを発見した。 この発見は、特定の病気の罹患を防ぐための新たな潜在的な薬剤標的を提供する。 この研究は本日「Cell」誌に掲載されました。

マラリアや SARS-CoV-2 ウイルス感染症、鎌状赤血球症などの多くの感染症や炎症性疾患は、赤血球が壊れて内容物がこぼれる原因となります。 溶血というプロセスによりヘモグロビンが放出されます。 血流中で、ヘモグロビンはヘムと呼ばれる物質に分解されます。

「科学者たちは溶血が臓器障害を引き起こすことを何十年も前から知っていたが、病気の病態を引き起こす根本的なメカニズムは不明であった」と共著者のセント・ジュード免疫科のバラムルガン・スンダラム博士は述べた。 セント・ジュードの研究者は、自然免疫センサーである NLRP12 タンパク質にその答えを発見しました。

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「NLRファミリーには、病気において重要であることが長年知られているタンパク質が含まれていますが、これらのタンパク質の多くが活性化に応答し、それが病態にどのように影響するのかは依然として謎のままです」と責任著者のティルマラ・デヴィ・カネガンティ博士は述べた。 .、セントジュード免疫科の副会長および自然免疫および炎症センター・オブ・エクセレンスの所長。 「NLRP12の引き金とNLRP12が活性化する特定のシグナル伝達経路の20年にわたる研究の結果、ヘムが感染や細胞損傷の特定の成分と組み合わされてNLRP12を活性化し、炎症性細胞死や疾患の病理を引き起こす可能性があることを発見しました。 」

St. Jude グループは、NLRP12 がヘム誘発炎症性細胞死反応を駆動する重要な自然免疫分子であることを示しました。 しかし、ヘムだけでは NLRP12 発現を誘導し、その後の細胞死プロセスを開始するには不十分でした。 NLRP12の産生と細胞死を引き起こすには、感染による別の同時要素（病原体関連分子パターン（PAMP））やサイトカイン放出などの細胞損傷も必要でした。 これらの組み合わせは、感染症や病気の際によく見られます。

「私たちは、ヘムが他のPAMPやTNFなどのサイトカインと結合すると、非常に致死性が高いことを示しました」と、共著者であるセント・ジュード免疫科のナガカンナン・パンディアン博士は述べた。 「2種類のシグナルが細胞に入り、NLRP12は細胞死を引き起こすオーガナイザーとして他の多くのタンパク質と関わります。」

研究者らは、NLRP12がこれらの他の分子を動員して、PANoptosisと呼ばれる自然免疫炎症性細胞死の一種を誘導する細胞死複合体であるPANoptosomeを生成することを示した。 PAN プトソームには、インフラマソームを含むいくつかの細胞死誘導分子が含まれており、PAN プトソームの構成要素であるカスパーゼ 8 と RIPK3 は、NLRP12 活性化の下流で PANoptosis を引き起こす中心的な役割を果たしています。 PANoptosis の過剰活性化は炎症性疾患を引き起こすことが知られています。 したがって、NLRP12 は溶血から炎症性疾患への直接の橋渡しとなります。

研究者らはまた、鎌状赤血球症やマラリアなどの伝統的な溶血性疾患や、SARS-CoV-2、インフルエンザ、細菌性肺炎などの感染症を含むさまざまな疾患の患者でNLRP12が高度に発現していることも発見した。 研究者らがマウスのNlrp12遺伝子をノックアウトしたところ、溶血性疾患モデルの臓器損傷で死亡することがなくなった。 これらの結果を総合すると、NLRP12 媒介の PANoptosis が罹患率と死亡率の主要な要因であることが示されました。

「この研究では、NLRP12が存在しないことで死亡率が低下し、組織損傷が軽減されるため、NLRP12が溶血性疾患であれ他の疾患であれ、溶血中の疾患病理を軽減する薬剤標的として機能する可能性があることを確認しました」とスンダラム氏は述べた。

「この研究は、自然免疫と細胞死の分野への根本的な貢献を超えて、感染症や溶血性疾患によって引き起こされる臓器損傷炎症を直接軽減するための創薬可能な標的を特定します」とKanneganti氏は付け加えた。

これらの結果は、溶血性疾患だけでなく、感染症や溶血が起こる他の症状にも重要な意味を持ちます。 研究により、NLRP12 の遺伝子変異といくつかの疾患が関連付けられています。 この研究で炎症性細胞死におけるNLRP12の調節と機能が特定されたので、疾患における細胞死と炎症を防ぐ潜在的な治療法を開発できる可能性がある。

参考文献: Sundaram B、Pandian N、Mall R、他。 NLRP12-PANオプトソームは、ヘムとPAMPに応答してPANoptosisと病理を活性化します。 細胞。 2023;0(0)。 土井: 10.1016/j.cell.2023.05.005

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